A multilayer network approach for guiding drug repositioning in neglected diseases

Drug development for neglected diseases has been historically hampered due to lack of market incentives. The advent of public domain resources containing chemical information from high throughput screenings is changing the landscape of drug discovery for these diseases. In this work we took advantage of data from extensively studied organisms like human, mouse, E. coli and yeast, among others, to develop a novel integrative network model to prioritize and identify candidate drug targets in neglected pathogen proteomes, and bioactive drug-like molecules. We modeled genomic (proteins) and chemical (bioactive compounds) data as a multilayer weighted network graph that takes advantage of bioactivity data across 221 species, chemical similarities between 1.7 105 compounds and several functional relations among 1.67 105 proteins. These relations comprised orthology, sharing of protein domains, and shared participation in defined biochemical pathways. We showcase the application of this network graph to the problem of prioritization of new candidate targets, based on the information available in the graph for known compound-target associations. We validated this strategy by performing a cross validation procedure for known mouse and Trypanosoma cruzi targets and showed that our approach outperforms classic alignment-based approaches. Moreover, our model provides additional flexibility as two different network definitions could be considered, finding in both cases qualitatively different but sensible candidate targets. We also showcase the application of the network to suggest targets for orphan compounds that are active against Plasmodium falciparum in high-throughput screens. In this case our approach provided a reduced prioritization list of target proteins for the query molecules and showed the ability to propose new testable hypotheses for each compound. Moreover, we found that some predictions highlighted by our network model were supported by independent experimental validations as found post-facto in the literature.Fil: Berenstein, Ariel José. Fundación Instituto Leloir; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ingeniería. Departamento de Física; ArgentinaFil: Magariños, María Paula. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas "Dr. Raúl Alfonsín" (sede Chascomús). Universidad Nacional de San Martín. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas "Dr. Raúl Alfonsín" (sede Chascomús); ArgentinaFil: Chernomoretz, Ariel. Fundación Instituto Leloir; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ingeniería. Departamento de Física; ArgentinaFil: Fernandez Aguero, Maria Jose. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas "Dr. Raúl Alfonsín" (sede Chascomús). Universidad Nacional de San Martín. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas "Dr. Raúl Alfonsín" (sede Chascomús); Argentin

TDR Targets 6: driving drug discovery for human pathogens through intensive chemogenomic data integration

The volume of biological, chemical and functional data deposited in the public domain is growing rapidly, thanks to next generation sequencing and highly-automated screening technologies. These datasets represent invaluable resources for drug discovery, particularly for less studied neglected disease pathogens. To leverage these datasets, smart and intensive data integration is required to guide computational inferences across diverse organisms. The TDR Targets chemogenomics resource integrates genomic data from human pathogens and model organisms along with information on bioactive compounds and their annotated activities. This report highlights the latest updates on the available data and functionality in TDR Targets 6. Based on chemogenomic network models providing links between inhibitors and targets, the database now incorporates network-driven target prioritizations, and novel visualizations of network subgraphs displaying chemical- and target-similarity neighborhoods along with associated target-compound bioactivity links. Available data can be browsed and queried through a new user interface, that allow users to perform prioritizations of protein targets and chemical inhibitors. As such, TDR Targets now facilitates the investigation of drug repurposing against pathogen targets, which can potentially help in identifying candidate targets for bioactive compounds with previously unknown targets.Fil: Urán Landaburu, Héctor Lionel. Universidad Nacional de San Martín. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas. - Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas. Universidad Nacional de San Martín. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas; ArgentinaFil: Berenstein, Ariel José. Fundación Instituto Leloir; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Videla, Santiago. Fundación Instituto Leloir; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Maru, Parag. National Chemical Laboratory; India. Academy of Scientific and Innovative Research; IndiaFil: Shanmugam, Dhanasekaran. Academy of Scientific and Innovative Research; India. National Chemical Laboratory; IndiaFil: Chernomoretz, Ariel. Fundación Instituto Leloir; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Física de Buenos Aires. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Física de Buenos Aires; ArgentinaFil: Agüero, Fernan Gonzalo. Universidad Nacional de San Martín. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas. - Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Investigaciones Biológicas y Tecnológicas. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales. Instituto de Investigaciones Biológicas y Tecnológicas; Argentin

Reprogramming human A375 amelanotic melanoma cells by catalase overexpression: Upregulation of antioxidant genes correlates with regression of melanoma malignancy and with malignant progression when downregulated

Reactive oxygen species (ROS) are implicated in tumor transformation. The antioxidant system (AOS) protects cells from ROS damage. However, it is also hijacked by cancers cells to proliferate within the tumor. Thus, identifying proteins altered by redox imbalance in cancer cells is an attractive prognostic and therapeutic tool. Gene expression microarrays in A375 melanoma cells with different ROS levels after overexpressing catalase were performed. Dissimilar phenotypes by differential compensation to hydrogen peroxide scavenging were generated. The melanotic A375-A7 (A7) upregulated TYRP1, CNTN1 and UCHL1 promoting melanogenesis. The metastatic A375-G10 (G10) downregulated MTSS1 and TIAM1, proteins absent in metastasis. Moreover, differential coexpression of AOS genes (EPHX2, GSTM3, MGST1, MSRA, TXNRD3, MGST3 and GSR) was found in A7 and G10. Their increase in A7 improved its AOS ability and therefore, oxidative stress response, resembling less aggressive tumor cells. Meanwhile, their decrease in G10 revealed a disruption in the AOS and therefore, enhanced its metastatic capacity.These gene signatures, not only bring new insights into the physiopathology of melanoma, but also could be relevant in clinical prognostic to classify between non aggressive and metastatic melanomas.Fil: Bracalente, Candelaria. Comisión Nacional de Energía Atómica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Ibañez, Irene Laura. Comisión Nacional de Energía Atómica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Berenstein, Ariel José. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Física; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Física de Buenos Aires. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Física de Buenos Aires; ArgentinaFil: Notcovich, Cintia. Comisión Nacional de Energía Atómica; ArgentinaFil: Cerda, María B.. Comisión Nacional de Energía Atómica. Gerencia Química. CAC; ArgentinaFil: Klamt, Fabio. Universidade Federal do Rio Grande do Sul; BrasilFil: Chernomoretz, Ariel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Física de Buenos Aires. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Física de Buenos Aires; ArgentinaFil: Durán, Hebe. Comisión Nacional de Energía Atómica; Argentin

Effectiveness of Nifurtimox in the Treatment of Chagas Disease: a Long-Term Retrospective Cohort Study in Children and Adults

Chagas disease (ChD), caused by Trypanosoma cruzi, has a global prevalence due to patient migration. However, despite its worldwide distribution, long-term follow-up efficacy studies with nifurtimox (NF) are scarce and have been conducted with only small numbers of patients. A retrospective study of a large cohort of ChD treated children and adults with NF. Treatment response was evaluated by clinical, parasitological, and serological after-treatment evaluation. A total of 289 patients were enrolled, of which 199 were children and 90 adults. At diagnosis, 89.6% of patients were asymptomatic. Overall, all symptomatic patients showed clinical improvement. At baseline, parasitemia was positive in 130 of 260 (50%) patients. All but one adult patient had cleared their parasitemia by the end of treatment. That patient was considered a treatment failure. Median follow-up time for children was 37.7 months, with an interquartile range of (IQR25-75 12.2 to 85.3), and for adults was 14.2 months (IQR25-75, 1.9 to 33.8). After treatment, a decrease of T. cruzi antibodies and seroconversion were observed in 34.6% of patients. The seroconversion profile showed that, the younger the patient, the higher the rate of seroconversion (log rank test; P value, ,0.01). At least 20% seroreduction at 1 year follow-up was observed in 33.2% of patients. Nifurtimox was highly effective for ChD treatment. Patients had excellent treatment responses with fully resolved symptoms related to acute T. cruzi infection. Clearance of parasitemia and a decrease in T. cruzi antibodies were observed as markers of treatment response. This study reinforces the importance of treating patients during childhood since the treatment response was more marked in younger subjects.Fil: Falk, Nicolás Ariel. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas; ArgentinaFil: Berenstein, Ariel José. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas; ArgentinaFil: Moscatelli, Guillermo. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas; ArgentinaFil: Moroni, Samanta. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas; ArgentinaFil: González, Nicolás Leonel. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas; ArgentinaFil: Ballering, Griselda Edith. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas; ArgentinaFil: Freilij, Hector León. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas; ArgentinaFil: Altcheh, Jaime Marcelo. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas; Argentin

Adverse events associated with nifurtimox treatment for chagas disease in children and adults

Nifurtimox (NF) is one of the only two drugs currently available for Chagas disease (ChD) treatment. However, data on NF safety are scarce, and many physicians defer or refuse NF treatment because of concerns about drug tolerance. In a retrospective study of adverse drug reactions (ADRs) associated with NF treatment of ChD, children received NF doses of 10 to 15 mg/kg/day for 60 to 90 days, and adults received 8 to 10 mg/kg/day for 30 days. A total of 215 children (median age, 2.6 years; range, 0 to 17 years) and 105 adults (median age, 34 years; range, 18 to 57 years) were enrolled. Overall, 127/320 (39.7%) patients developed ADRs, with an incidence of 64/105 adults and 63/215 children (odds ratio [OR] = 3.7; 95% confidence interval [CI], 2.2 to 6.3). We observed 215 ADRs, 131 in adults (median, 2 events/patient; interquartile range for the 25th to 75th percentiles [IQR25-75], 1 to 3) and 84 in children (median, 1 event/patient; IQR25-75 = 1 to 1.5) (Padjusted, 0.001). ADRs were mainly mild and moderate. Severe ADRs were infrequent (1.2% in children and 0.9% in adults). Nutritional, central nervous, and digestive systems were the most frequently affected, without differences between groups. Treatment was discontinued in 31/320 (9.7%) patients without differences between groups. However, ADR-related discontinuations occurred more frequently in adults than in children (OR = 5.5, 95% CI = 1.5 to 24). Our study supports the safety of NF for ChD treatment. Delaying NF treatment due to safety concerns does not seem to be supported by the evidence. (This study has been registered in ClinicalTrials.gov under identifier NCT04274101).Fil: Berenstein, Ariel José. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; ArgentinaFil: Falk, Nicolás Ariel. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; ArgentinaFil: Moscatelli, Guillermo. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; ArgentinaFil: Moroni, Samanta. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; ArgentinaFil: González, Nicolas. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; ArgentinaFil: Garcia Bournissen, Facundo. Western University; CanadáFil: Ballering, Griselda Edith. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; ArgentinaFil: Freilij, Hector León. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; ArgentinaFil: Altcheh, Jaime Marcelo. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; Argentin

Comprehensive evolutionary analysis of complete Epstein Barr virus genomes from Argentina and other geographies

The sequence variability of the Epstein–Barr virus has been extensively studied throughout previous years in isolates from various geographic regions and consequent variations at both genetic and genomic levels have been described. However, isolates from South America were underrepre-sented in these studies. Here, we sequenced 15 complete EBV genomes that we analyzed together with publicly available raw NGS data for 199 EBV isolates from other parts of the globe by means of a custom-built bioinformatic pipeline. The phylogenetic relations of the genomes, the geographic structure and variability of the data set, and the evolution rates for the whole genome and each gene were assessed. The present work contributes to overcoming the scarcity of complete EBV genomes from South America and is the most comprehensive geography-related variability study, which involved determining the actual contribution of each EBV gene to the geographic segregation of the entire genome. Moreover, to the best of our knowledge, we established for the first time the evolution rate for the entire EBV genome based on a host–virus codivergence-independent assumption and assessed their evolution rates on a gene-by-gene basis, which were related to the encoded protein function. Considering the evolution of dsDNA viruses with a codivergence-independent approach may lay the basis for future research on EBV evolution. The exhaustive bioinformatic analysis performed on this new dataset allowed us to draw a novel set of conclusions regarding the genome evolution of EBV.Fil: Blazquez, Ana Catalina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas; ArgentinaFil: Berenstein, Ariel José. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas; ArgentinaFil: Torres, Carolina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquimica. Instituto de Investigaciones En Bacteriologia y Virologia Molecular; ArgentinaFil: Izquierdo, Agustin. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Lezama, Carol. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; ArgentinaFil: Moscatelli, Guillermo. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas; ArgentinaFil: de Matteo, Elena Noemí. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas; ArgentinaFil: Lorenzetti, Mario Alejandro. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas; ArgentinaFil: Preciado, María Victoria. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas; Argentin

Selecting putative drought-tolerance markers in two contrasting soybeans

Identifying high-yield genotypes under low water availability is essential for soybean climate-smart breeding. However, a major bottleneck lies in phenotyping, particularly in selecting cost-efficient markers associated with stress tolerance and yield stabilization. Here, we conducted in-depth phenotyping experiments in two soybean genotypes with contrasting drought tolerance, MUNASQA (tolerant) and TJ2049 (susceptible), to better understand soybean stress physiology and identify/statistically validate drought-tolerance and yield-stabilization traits as potential breeding markers. Firstly, at the critical reproductive stage (R5), the molecular differences between the genotype’s responses to mild water deficit were explored through massive analysis of cDNA ends (MACE)-transcriptomic and gene ontology. MUNASQA transcriptional profile, compared to TJ2049, revealed significant differences when responding to drought. Next, both genotypes were phenotyped under mild water deficit, imposed in vegetative (V3) and R5 stages, by evaluating 22 stress-response, growth, and water-use markers, which were subsequently correlated between phenological stages and with yield. Several markers showed high consistency, independent of the phenological stage, demonstrating the effectiveness of the phenotyping methodology and its possible use for early selection. Finally, these markers were classified and selected according to their cost-feasibility, statistical weight, and correlation with yield. Here, pubescence, stomatal density, and canopy temperature depression emerged as promising breeding markers for the early selection of drought-tolerant soybeans.Fil: Toum, Laila. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Tucumán. Instituto de Tecnología Agroindustrial del Noroeste Argentino. Provincia de Tucumán. Ministerio de Desarrollo Productivo. Estación Experimental Agroindustrial "Obispo Colombres" (p). Instituto de Tecnología Agroindustrial del Noroeste Argentino; ArgentinaFil: Pérez Borroto, Lucía Sandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Peña Malavera, Andrea Natalia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Tucumán. Instituto de Tecnología Agroindustrial del Noroeste Argentino. Provincia de Tucumán. Ministerio de Desarrollo Productivo. Estación Experimental Agroindustrial "Obispo Colombres" (p). Instituto de Tecnología Agroindustrial del Noroeste Argentino; ArgentinaFil: Luque, Ana Catalina. Universidad Nacional de Tucumán; ArgentinaFil: Welin, Björn. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Tucumán. Instituto de Tecnología Agroindustrial del Noroeste Argentino. Provincia de Tucumán. Ministerio de Desarrollo Productivo. Estación Experimental Agroindustrial "Obispo Colombres" (p). Instituto de Tecnología Agroindustrial del Noroeste Argentino; ArgentinaFil: Berenstein, Ariel José. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas; ArgentinaFil: Fernández Do Porto, Darío Augusto. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Calculo. - Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Calculo; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Vojnov, Adrián Alberto. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Ciencia y Tecnología "Dr. César Milstein". Fundación Pablo Cassará. Instituto de Ciencia y Tecnología "Dr. César Milstein"; ArgentinaFil: Castagnaro, Atilio Pedro. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Tucumán. Instituto de Tecnología Agroindustrial del Noroeste Argentino. Provincia de Tucumán. Ministerio de Desarrollo Productivo. Estación Experimental Agroindustrial "Obispo Colombres" (p). Instituto de Tecnología Agroindustrial del Noroeste Argentino; ArgentinaFil: Pardo, Esteban Mariano. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Tucumán. Instituto de Tecnología Agroindustrial del Noroeste Argentino. Provincia de Tucumán. Ministerio de Desarrollo Productivo. Estación Experimental Agroindustrial "Obispo Colombres" (p). Instituto de Tecnología Agroindustrial del Noroeste Argentino; Argentin

Safety of standardised treatments for haematologic malignancies as regards to testicular endocrine function in children and teenagers

Study question: Does standardised treatments used in children and adolescents with haematologic malignancies, including acute lymphoblastic (ALL) or myeloid leukaemia (AML) and non-Hodgkin lymphoma (NHL), affect endocrine function of the developing testes? Summary answer: Therapy of haematologic malignancies do not provoke an overt damage of Sertoli and Leydig cell populations, as revealed by normal levels of anti-Müllerian hormone (AMH) and testosterone, but a mild primary testicular dysfunction may be observed, compensated by moderate gonadotropin elevation, during pubertal development. What is known already: Evidence exists on the deleterious effect that chemotherapy and radiotherapy have on germ cells, and some attention has been given to the effects on Leydig and Sertoli cells of the adult gonads, but information is virtually non-existent on the effects of oncologic treatment on testicular somatic cell components during childhood and adolescence. Study design, size, duration: A retrospective, analytical, observational study included 97 boys with haematological malignancies followed at two tertiary paediatric public hospitals in Buenos Aires, Argentina, between 2002 and 2015. Participants/materials, setting, methods: Clinical records of males aged 1-18 years, referred with the diagnoses of ALL, AML or NHL for the assessment of gonadal function, were eligible. We assessed serum levels of AMH and FSH as biomarkers of Sertoli cell endocrine function and testosterone and LH as biomarkers of Leydig cell function. Main results and the role of chance: All hormone levels were normal in the large majority of patients until early pubertal development. From Tanner stage G3 onwards, while serum AMH and testosterone kept within the normal ranges, gonadotropins reached mildly to moderately elevated values in up to 35.9% of the cases, indicating a compensated Sertoli and/or Leydig cell dysfunction, which generally did not require hormone replacement therapy. Limitations, reasons for caution: Serum inhibin B determination and semen analysis were not available for most patients; therefore, we could not conclude on potential fertility impairment or identify whether primary Sertoli cell dysfunction resulted in secondary depleted spermatogenesis or whether primary germ cell damage impacted Sertoli cell function. Wider implications of the findings: The regimens used in the treatment of boys and adolescents with ALL, AML or NHL in the past two decades seem relatively safe for endocrine testicular function; nonetheless, a mild primary testicular endocrine dysfunction may be observed, usually compensated by slightly elevated gonadotropin secretion by the pituitary in adolescents, and not requiring hormone replacement therapy. No clinically relevant risk factor, such as severity of the disease or treatment protocol, could be identified in association with the compensated endocrine dysfunction. Study funding/competing interest(s): This work was partially funded by grants PIP 11220130100687 of Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET) and PICT 2016-0993 of Fondo para la Investigación Científica y Tecnológica (FONCYT), Argentina. R.A.R., R.P.G. and P.B. have received honoraria from CONICET (Argentina) for technology services using the AMH ELISA. L.A.A. is part-time employee of CSL Behring Argentina. The other authors have no conflicts of interest to disclose.Fil: Grinspon, Romina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; ArgentinaFil: Arozarena, María. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; ArgentinaFil: Prada, Silvina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; ArgentinaFil: Bargman, Graciela. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños Pedro Elizalde (ex Casa Cuna); ArgentinaFil: Sanzone, María. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; ArgentinaFil: Morales Bazurto, Marjorie. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; ArgentinaFil: Gutiérrez, Marcela. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; ArgentinaFil: Bedecarras, Patricia Gladys. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Kannemann, Ana. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños Pedro Elizalde (ex Casa Cuna); ArgentinaFil: Elena, Graciela O.. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños Pedro Elizalde (ex Casa Cuna); ArgentinaFil: Gottlieb, Silvia Elisa. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Berenstein, Ariel José. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas; ArgentinaFil: Ropelato, Maria Gabriela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; ArgentinaFil: Bergadá, Ignacio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; ArgentinaFil: Aversa, Luis A.. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; ArgentinaFil: Rey, Rodolfo Alberto. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; Argentin

Genomic diagnosis implementation in a pediatric hospital: Preliminary results

The access to new technologies, like Next Generation Sequencing (NGS) and microarray, has allowed the development of effective high-performance diagnosis algorithms for genetic pediatric diseases. The aim of this work was to establish standardized procedures for genomic diagnosis of genetic pediatric diseases in a pediatric hospital. Patients with presumptive diagnoses of genetic diseases (intellectual disability, metabolic, hematological or immune diseases or delay of growth and puberty) were included. DNA from peripheral blood was obtained from the patients and their parents. Genomic diagnosis procedures were performed by NGS (Clinical exome, TruSight One, NextSeq 500 Illumina) and microarray studies (8x60K Platform, Agilent). NGS results were analyzed by own designed bioinformatic pipelines, and B platform (Bitgenia) was used to prioritize variants. All variants found (sequence changes or Copy Number Variations) were classified according to American College of Medical Genetics and Genomics recommendations. This study was approved by the hospital ethical review board. Diagnostic flowchart was implemented according to designed operative protocols. Patients referred by specialized pediatricians were evaluated by the interdisciplinary team to agree on the best diagnostic pathway. From March 2018 to August 2019, 200 probands were included (86 with delay of growth and puberty, 12 hematologic, 4 immunologic and 55 metabolic disorders and 43 with intellectual disability). Among the 36 cases studied by microarray, 5 pathogenic variants (13.9 %), and 3 variants of uncertain significance were found. In 24 of the 60 patients (40 %) studied by NGS, genic variants related to patient?s phenotype were found. Conclusion: Interdisciplinary team work has enabled the successful implementation of these new genomic diagnosis techniques in the hospital. Diagnosis efficiency achieved agrees with international standards.Fil: Scaglia, Paula Alejandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Esnaola Azcoiti, María. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Casali, Bárbara María de Los Angeles M. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Valinotto, Laura Elena. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez". Laboratorio de Virología; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Rosenbrock, Solange. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Villegas, Florencia. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; ArgentinaFil: Arguelles, Celeste. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; ArgentinaFil: Berenstein, Ariel José. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas; ArgentinaFil: Izquierdo, Agustín. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Sanguineti, Nora María. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Braslavsky, Debora Giselle. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Szlago, Marina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; ArgentinaFil: Fernandez, Maria del Carmen. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Armando, Romina Gabriela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; ArgentinaFil: Brunello, Franco Gino. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Sanso, Gabriela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Bergadá, Ignacio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Arberas, Claudia Liliana. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; ArgentinaFil: Marti, Marcelo Adrian. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Ropelato, Maria Gabriela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Rey, Rodolfo Alberto. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaLXIV Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; LI Reunión Anual de la Asociación Argentina de Farmacología Experimental; XXI Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Biología; XXXI Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Protozoología; IX Reunión Anual de la Asociación Argentina de Nanomedicinas y VI Reunión Científica Regional de la Asociación Argentina de Ciencia y Tecnología de Animales de LaboratorioMar del PlataArgentinaSociedad Argentina de Investigación ClínicaSociedad Argentina de ProtozoologíaAsociación Argentina de NanomedicinasAsociación Argentina de Farmacología ExperimentalSociedad Argentina de BiologíaAsociación Argentina de Ciencia y Tecnología de Animales de Laboratori

Complex network analysis in biomolecular systems

Dentro de una célula coexisten diferentes tipos de biomoléculas que participan en intrincadas redes de interacciones físicas y bioquímicas. Las mismas facilitan la supervivencia de la célula y hacen de ella un sistema extremadamente complejo. La descripción de estas interacciones bajo la perspectiva de redes complejas ofrece la posibilidad de estudiar propiedades colectivas emergentes, detectar patrones de organización y proveer una visión global de la célula como sistema. Estas redes presentan estructura modular no trivial. Numerosos trabajos han puesto esfuerzos en correlacionar esta estructura modular con grupos de biomoléculas que llevan a cabo funciones biológicas específicas. No obstante, un problema de ese enfoque es el hecho de que la estructura modular observada en una red depende de la escala adoptada así como de los algoritmos de agrupamiento utilizados. Esta tesis hace especial énfasis en comprender cómo distintos algoritmos de agrupamiento y sus niveles de resolución implícitos pueden afectar a los análisis biológicos subsecuentes. Se consideró una red de interacción de proteínas, y distintos conjuntos de proteínas involucradas en procesos de envejecimiento celular y vías de se˜nalización. Se emplearon dos algoritmos de agrupamiento ampliamente reconocidos, uno basado en teoría de información y otro en optimización de la modularidad de la red. Mientras que el primer tipo es capaz de detectar estructuras topológicas libres de escala característica, el segundo tiene límite de resolución bien definido. Los resultados obtenidos sugieren que si bien ambos algoritmos obtienen particiones de similar modularidad, las mismas difieren significativamente en el nivel de congruencia biológica, el grado de granularidad de las descripciones modulares y en la capacidad para detectar asociaciones estadísticamente significativas entre los conjuntos de proteínas considerados y los respectivos roles cartográficos de la red. Por otro lado se abordó el problema de reposicionamiento de fármacos en el contexto de enfermedades tropicales desatendidas. Para ello, se construyó y caracterizó una red multicapa compuesta por fármacos, proteínas de múltiples especies y diversos tipos de relaciones estructurales, químicas, metabólicas y de bioactividad. Empleando técnicas de priorización en redes complejas se abordaron dos problemas biológicos de interés. Por un lado la priorización de potenciales blancos de droga en un organismo patógeno de interés. Por otro lado la búsqueda de blancos de drogas con actividad probada sobre un organismo, pero cuyos mecanismos y blancos de acción permanecen desconocidos. Los resultados fueron validados computacionalmente y discutidos desde un punto de vista biológico en base a bibliografía reciente. En suma los resultados indican que el enfoque adoptado resulta de gran utilidad para guiar experimentos que busquen entender los mecanismos de acción de drogas que aún permanecen desconocidos.Inside a cell different types of biomolecules coexist, which are involved in intricate networks of physical and biochemical interactions. They facilitate the cell survival and make it an extremely complex system. The description of these interactions from complex network perspective allows to study emerging collective properties, to detect organization patterns and provides an overview of the cell as a system. These networks have nontrivial modular structure. Several works have concentrated on correlating this modular structure with groups of biomolecules that carry out specific biological functions. However, a concerning issue of this approach is that observed modular structure in a network depends on the adopted scale as well as the clustering algorithms used. This thesis is focused on understanding how different clustering algorithms and their implicit resolution levels may affect subsequent biological analysis. To this end, a protein-protein interaction network was considered and examined several protein sets related to cell aging and signaling pathways. Two clustering algorithms widely recognized were considered, one based on information theory and other based on network modularity optimization. While the first one is capable of scale-free recognition of topological structure, the second one has a well-defined resolution limit. The results suggest that although both algorithms result in partitions of similar modularity, they differ significantly on its biological congruence, the granularity of modular descriptions and its ability to detect statistically significant associations between considered protein sets and network cartographic roles. On the other hand the problem of drug repositioning is addressed in context of neglected tropical diseases. To achieve this, a multilayer network consisting of chemical compounds, proteins from multiple species and several classes of structural, chemical, and metabolic relationships as well as bioactivities between them was constructed and characterized. Taking advantage of prioritization techniques in complex networks, two interesting biological issues were addressed. Firstly, the prioritization of putative drugtargets in a given pathogenic species was tackled. Secondly, protein targets were looked for on tested active compounds whose mechanisms of action and targets remained unknown. The results were validated computationally and discussed from a biological point of view taking into account recent literature. In summary, the results suggest that the approach is useful for guiding experiments that seek to understand drugs mechanisms of action that are still unknown.Fil:Berenstein, Ariel José. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina